Na početku svoje vladavine (1393. godine), Stefan je nosio titulu kneza. Tek što je napunio 16 godine, majka mu je predala državu na upravljanje i povukla se u svoju zadužbinu, Ljubostinju. Srpski Despot je postao 1402. godine. Priznavši vrhovnu vlast sultana Bajazita I, knez Stefan Lazarević učestvuje u bitkama: na Rovinama (1395. godine), kod Nikopolja (1396. godine), u bosanskom pohodu (1399. godine), i u bici kod Angore (1402. godine). Po povratku iz Carigrada, na Kosovu kod Tripolja ga sačekuje i napada sestrić Đurađ Branković. Porodični sukobi će trajati sve do 1412. kada je Đurđa Brankovića i despota Stefana Lazarevića uspela da izmiri Marija Branković, starija sestra despota Stefana Lazarevića i majka Đurađa Brankovića.

Stefan Lazarević je 1403. godine proglasio Beograd svojim glavnim gradom i uveo ga u red važnih evropskih književnih centara, bio je ugarski vazal i član evropskog viteškog reda. Kada je ugarski kralj, Žigmund Luksemburški, obnovio Red Zmaja (1408. godine), Stefan Lazarević je bio, posle Sigismunda, prvi među osnivačima, dvadeset dvojicom uglednih evropskih vitezova.

Osim toga, kralj Sigismund (Žigmund) je despotu darovao mnogobrojna dobra po Ugarskoj: u Sremu mu je darovao gradove Kupinik (Kupinovo), Zemun, Mitrovicu (Sremska Mitrovica) i Slankamen, a u torontalskoj županiji u Banatu bečejski (Novi Bečej) i bečkerečki (Zrenjanin) spahiluk, a despot je takođe postao i veliki župan torontalske županije (1404. godine).

Dalje, despot je dobio posede u okolini Debrecina u središnjem delu Ugarske. Posed se sastojao se od samog grada Debrecina, trgovišta Besermenj i 34 sela u okolini ta dva mesta u biharskoj i susednoj sabolčkoj županiji; a u istočnoj Ugarskoj, u satmarskoj županiji, koje je obuhvatalo je manje naselja, svega 15 sela i pustih selišta, ali je zato imao važne trgovačke i rudarske gradove Satmar, Nemci, Nađbanju (Rivulus Dominarum) i Felšebanju (Medius Mons). Despotu je bilo povereno i upravljanje satmarske županije.

Godine 1408. despotov mlađi brat Vuk Lazarević, koga su podržali setrići Brankovići, obraća se sultanu Sulejmanu za pomoć protiv Stefana. Posle dugih i kravavih borbi Vuk Lazarević i sestrić Lazar Branković ginu 1410. godine, sultan Sulejman 1411. godine, a Grgur Branković umire kao monah Gerasije. Preživeli su samo Đurađ Branković i despot Stefan Lazarević.

Kada je despot Stefan 1413. godine porazio sultana Musu ispod Vitoše, od novog sultana Mehmeda I dobio je Srebrnicu u Bosni i oblast između Sofije i Niša.

Ubrzo zatim Balša III, sin Jelene Balšić i despotov sestrić, prelazi u Srbiju i ujaku, despotu Stefanu, predaje na upravu Zetu. Tako se u prvoj četvrtini XV veka ujedinjuju stare srpske oblasti kojima su vladali despot Stefan Lazarević, Đurađ Branković i Balša III.

Kako nije imao dece, 1426. godine na saboru u Srebrenici proglašava sestrića Đurđa Brankovića za svog naslednika. Despot Stefan Lazarević je iznenada umro od moždanog udara u toku lova, 1427. godine kod mesta Crkvine zaseoku sela Markovac, opština Mladenovac u severnoj Šumadiji.

Kontroverza oko toga je li despot Stefan Lazarević sahranjen u Manasiji ili Koporinu nije razrešena. Oba manastira su njegove zadužbine. Srpska pravoslavna crkva je zvanično potvrdila da su mošti u Koporinu despotove. Kasnije je DNK analizom utvršeno da je u Manasiji sahranjen bliski srodnik kneza Lazara i to je senzacionalistički predstavljeno kao siguran dokaz da je u pitanju despot Stefan. Međutim, na osnovu istorijskih izvora nije sporno da je u Manasiji sahranjen drugi sin kenza Lazara, despotov brat Vuk, čiji DNK je mogao biti pronađen tamo. Mošti u Koporinu pokazuju aberacije kostiju koje su tipične za osobu sa povredama koje su posvedočene kod despota Stefana, a kod ostataka iz Manasije ih nema. S druge strane, logičnije bi bilo da je despot sahranjen u najvećoj i najznačajnijoj svojoj zadužbini, što Resava neosporno jeste.

U svojoj zadužbini, manastiru Resava (sada Manasija) organizovao je Resavsku prepisivačku školu, evropski centar za prevođenje i prepisivanje knjiga. Manastir Koporin kod Velike Plane izgradio je 1415. godine u čast svog povratka iz bitke kod Angore, kao i izlaska svoje sestre Olevere iz sultanovog harema (zakaluđerila se). Dvaput godišnje: 1. avgusta, na dan njegove smrti i 15. avgusta na dan slave ovog manastira, ćivot u Koporinu za koji se smatra da sadrži despotove mošti se otvara.

Osim biografskih radova, a posebno, Zakona o rudniku Novo Brdo (1412), Stefan Lazarević je pisao i književne radove: Pohvala knezu Lazaru (1389); Natpis na mramornom stubu na Kosovu (1404); Slovo ljubve (1409), poetsko pismo mlađem bratu Vuku (Lazareviću) verovatno upućeno kao poziv na pomirenje.

Imao je ogromnu biblioteku u kojoj je osim bogoslovskih i poučnih tekstova bilo filozofskih spisa i knjiga iz istorije i poezije. Njegova zadužbina manastir Resava, sada Manasija, bila je umetničko stecište slikara, pisaca, pesnika, pripovedača srednjovekovne Evrope.

Čitao je i pisao na staroslovenskom, prevodio sa grčkog i vladao je latinskim jezikom. Najznačajniji despotov književni rad, poetska poslanica, Slovo ljubavi jedan je od najlepših tekstova srpske književnosti, ima deset strofa čiji inicijali daju akrostih: Slovo ljubve.

Život despota Stefana od Konstantina Filosofa pokazuje da su, u vreme kad je životopis pisan, u krugu književnih ljudi oko despota Stefana bili poznati ne samo Platonova i Aristotelova filosofija i učenja Herma Trismegista, nego i Plutarhov Život Aleksandrov.

Srpska pravoslavna crkva slavi Svetog Stefana Lazarevića, despota srpskog, na dan 1. avgusta (19. jula po julijanskom kalendaru), zajedno sa njegovom majkom, Svetom knjeginjom Milicom, monahinjom Evgenijom (Velikoshimnicom Jefrosimijom).

Da je srpskim državnim rukovodiocima u XVI veku bilo poznato i pitagorsko-platonsko-aristotelsko udruženje filosofske pameti i političke moći, svedoči književni preporod, oko kojega nastojahu despot Stefan, koji je i sam bio pisac i prevodilac sa helenskog, i njegovi saradnici kao pisci, prevodioci i prepisivači.

Jedan od njegovih saradnika, Konstantin Filosof, u svojoj knjizi o pravopisu upoređuje ga sa Ptoleamejom Filadelfom. To čini i prevodilac opisa Četiri knjige carstva u jednom zapisu od 1416—1418. godine, govoreći da je Despot "po darovima i milostima novi Kir, po slatkorečivosti drugi Manasija, po prosvetoljublju naličio je na premudroga Solomuna; među onima koji su vredno ispitivali božanstvene stare i nove spise sličan je Ptolemeju onom koji je posle Aleksandra Filipova vladao Egiptom i preveo i preložio ceo Stari Zavet od jevrejskoga na jeladski". Pisac Paralipomena smatra ga značajnijim i od Ptolemeja, jer dok je ovaj skupljao knjige iz taštine despot je želeo "knjigama ukrasiti naravi, njihovom blagodatnošću prosvećivati dušu i privlačiti je bogopoznanju".

U vreme kad je Srbija bila "poslednje utočište pravoslavnog hrišćanstva na Balkanskom poluostrvu" (V. Jagić), grad Resava sa Manasijom, zadužbinom despotovom i središtem resavske škole, Ljubostinja, zadužbina njegove majke, Ravanica, Dajša, Blagoveštenje, i drugi manastiri, bili su doista rasadnici umetnosti i književnosti, visoka kulturna središta, iz kojih su ponovo prosijali pravoslavlje i prosveta.

SPC obeležava ovog sveca 1. avgusta.

Stefan Lazarević ima čak dve ulice u Beogradu: Bulevar Despota Stefana i Visokog Stevana.